LSD

Le LSD (ou LSD-25) est une substance psychédélique classique de la classe des lysergamides. C’est peut-être la substance psychédélique la plus étudiée et la plus influente sur le plan culturel, ainsi que le prototype de lysergamide. Le mécanisme d’action n’est pas entièrement connu, bien que l’on ait pu étudier l’activité de la sérotonine sur les récepteurs 5HT-2A, et dans une moindre mesure la dopamine.

“La recherche sur le LSD dans les années 1950 était dominée par l’idée que la drogue pouvait être utilisée pour induire et étudier les maladies mentales. En qualifiant le LSD de psychotomimétique et en attendant un certain résultat des expériences, les psychiatres ont provoqué les réactions qu’ils s’attendaient à trouver. En présupposant que les patients deviennent mentalement malades sous l’effet du LSD, ils créaient des attentes qui favorisaient les expériences négatives et aggravaient les effets néfastes. D’autres facteurs liés au contexte et à l’environnement étaient également susceptibles de déclencher toute une série de réactions négatives. Bon nombre des sujets qui ont participé à la recherche étaient des patients psychiatriques hospitalisés qui n’avaient guère le choix de participer à des expériences.”

Hartogsohn, I. (2017). Constructing drug effects: A history of set and setting. Drug Science, Policy and Law, 3, 2050324516683325.

Effets
Sublingual
Légers
15 - 75 µg
Moyens
75 - 150 µg
Forts
150 - 300 µg
Très forts
300 + µg
Phases
Sublingual
Début
1 - 2 h
Effets principaux
3 - 5 h
Descente
3 - 5 h
Effets résiduels
jusqu'à 2 jours

Le LSD-25 a de nombreux analogues, comme le 1P-LSD, l’ALD-52, le 1B-LSD, qui semblent être des pro-drogues du LSD-25. Une pro-drogue est un médicament ou un composé pharmacologiquement inactif qui, après avoir été ingéré, est métabolisé (c’est-à-dire converti dans l’organisme) en une substance pharmacologiquement active. Au lieu d’administrer un médicament directement, un promédicament correspondant peut être utilisé pour améliorer la façon dont le médicament est absorbé, distribué, métabolisé et excrété.

Le LSD-25 a été synthétisé pour la première fois en 1938 et ses propriétés psychoactives ont été découvertes en 1943. La similitude entre les effets psychotomimétiques subjectifs du LSD-25 et la schizophrénie a été constatée en 1947, ce qui a conduit à l’utilisation expérimentale du LSD-25 pour modéliser la psychose. De 1949 à 1966, le LSD 25 (Delysid) a été fourni aux psychiatres et aux chercheurs “pour mieux comprendre le monde des malades mentaux” et pour faciliter la psychothérapie. 

Dans les années 1950-1960, le LSD-25 et la psychothérapie associée ont été étudiés dans le cadre de l’anxiété associée au cancer en phase terminale, à l’alcoolisme, aux troubles liés à l’utilisation d’opioïdes et à la dépression.

Le LSD-25 est une substance pharmacologique bien étudiée, avec plus de 1000 rapports publiés. Il a été un outil important pour les neurosciences et le développement de drogues et a influencé les arts et la société. La recherche clinique sur ce produit s’est arrêtée au début des années 1970 en raison de la pression politique exercée par la généralisation de son usage incontrôlé. Néanmoins, l’usage récréatif du LSD-25 est resté élevé. En 2010, on estime que 32 millions de résidents américains ont déclaré avoir consommé du LSD-25 au cours de leur vie. Dans les années 1990, la recherche clinique sur les hallucinogènes a repris très lentement avec des études expérimentales sur la psilocybine et la diméthyltryptamine (DMT). Ce n’est que très récemment qu’ont été publiés les premiers résultats de recherches modernes sur le LSD-25, la psilocybine et l’ayahuasca (qui contient du DMT) chez des patients en psychiatrie. La psychothérapie assistée par le LSD-25, légalement autorisée, est actuellement proposée à très peu de patients en Suisse, dans le cadre d’un usage compassionnel et sur la base d’autorisations au cas par cas délivrées par l’Office fédéral de la santé.

Fig. 1 – Effets du LSD sur l’échelle 5D-ASC. Les données proviennent de trois études utilisant des doses de : 200 μg p.o. (barres de gauche) ; 100 μg p.o. (barres du milieu) ; 75 μg i.v. (barres de droite) – de LSD chez des sujets sains. Le LSD a principalement augmenté les évaluations dans les sous-échelles des dimensions de l’infini océanique et de la restructuration visionnaire. Les augmentations induites par le LSD dans les sous-échelles de la dimension de dissolution anxieuse de l’ego et en particulier dans l’échelle d’anxiété étaient relativement faibles. Les changements induits par le LSD sur l’échelle 5D-ASC étaient significatifs par rapport au placebo pour toutes les doses de LSD et toutes les échelles, à l’exception des effets de la dose de 200 μg sur l’anxiété. Il n’y avait pas de différences statistiques entre les effets de la dose intraveineuse de 75 μg et de la dose orale de 100 μg de LSD sur les notes de l’échelle 5D-ASC. À 200 μg, le LSD a produit des évaluations significatives et pertinentes plus élevées de l’état de béatitude, de la révélation personnelle et de la signification modifiée des percepts par rapport à 100 μg. Les données sont exprimées comme la moyenne chez 24, 16 et 20 sujets pour les doses de 100 μg, 200 μg et 75 μg de LSD, respectivement. [PDF]

La pharmacocinétique du LSD n’a été bien étudiée que pour des doses orales de 100 et 200 μg. Les courbes de concentration du LSD en fonction du temps et de l’effet subjectif en fonction du temps sont présentées à la figure 2. Aucune donnée n’est disponible sur l’évolution de la concentration en fonction du temps de la dose intraveineuse de 75 μg de LSD utilisée dans les études londoniennes. La pharmacocinétique du LSD est proportionnelle à la dose et la cinétique d’élimination est linéaire jusqu’à 12 heures. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1,5 heure après l’administration orale. La demi-vie d’élimination est d’environ 3 heures. Le LSD peut être détecté dans le plasma sanguin jusqu’à 12-24 heures après l’administration, en fonction de la dose.

Le 2-Oxo-3-hydroxy-LSD (Oxo-HO-LSD) est le principal métabolite du LSD et est détectable dans l’urine plus longtemps que le LSD. L’Oxo-HO-LSD et les métabolites mineurs du LSD ne peuvent être détectés qu’à de très faibles concentrations dans le plasma sanguin et le sérum (<0,3 ng/ml), mais sont présents à des concentrations plus élevées dans l’urine. La dose intraveineuse de 75 μg de LSD utilisée dans les études de Londres correspond probablement à la dose orale de 100 μg utilisée dans les études de Bâle et de Zurich, sur la base des effets comparables sur le 5D-ASC.

Les effets subjectifs, cognitifs et sympathomimétiques du LSD oral reflétaient étroitement l’évolution des concentrations de LSD dans le plasma. Les effets subjectifs du LSD ont atteint leur maximum 2,5 h après l’administration et ont duré 8 h et 12 h après l’administration de 100 μg et 200 μg, respectivement (figure 2). Après l’administration intraveineuse de 75 μg de LSD, les effets subjectifs ont atteint leur maximum entre 45 et 120 minutes et ont duré de 7 à 8 heures. Après une dose unique de LSD, les effets pharmacodynamiques ont duré aussi longtemps que le LSD était présent dans l’organisme, sans qu’il y ait de preuve d’une tolérance aiguë aux effets du LSD.

Fig 2. – Pharmacocinétique et pharmacodynamique du LSD. Courbes de concentration du LSD en fonction du temps (a) et de l’effet subjectif en fonction du temps (b). Le LSD a été administré à une dose de 100 et 200 μg p.o. à 24 et 16 sujets sains, respectivement, au point temporel t=0. Les effets subjectifs du LSD (“tout effet subjectif de la drogue”) ont été évalués à plusieurs reprises à l’aide d’EVA (0-100%) ainsi que des échantillons de sang pour déterminer les concentrations plasmatiques de LSD. Les courbes de concentration de LSD (a) représentent la moyenne±SEM des courbes individuelles ajustées aux données observées à l’aide d’un modèle à un compartiment. Les courbes de l’effet subjectif de la drogue (b) représentent la moyenne±SEM des courbes individuelles ajustées aux données observées à l’aide d’un modèle Emax sigmoïdal lié aux concentrations prédites. [PDF]